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言いたい放題乳腺外科コラム

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ホルモンレセプター陽性 / HER2陰性 / ホルモン療法
  • 2018.01.13(Sat)
  • No.2644

ホルモンレセプター陽性 / HER2陰性 / ホルモン療法とmTOR阻害剤治療歴のある進行再発乳がんにおいて、PI3K阻害剤buparlisibとfulvestrantの併用はfulvestrant単独と比較してprogression-free survivalを延長し、その効果はPIK3CA変異例において認められる 。

"Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial."
http://www.thelancet.com/…/article/PIIS1470-2045(17…/abstrac

ホルモン療法抵抗性乳がんではしばしばPI3K/AKT/mTOR経路の活性化が認められ、これら症例ではmTOR阻害剤のeverolimusとホルモン療法の効果が期待できる。BOLERO-2試験の解析より、everolimus+ホルモン療法群によるprogression-free survival (PFS) の延長効果はPIK3CA変異例と比較してPIK3CA野生型例でより大きいことが示されてた。従ってPIK3CA変異例においてはPI3K阻害剤の効果が期待される。Buparlisibはclass I PI3Kの4つのアイソフォーム (α, β, δ, and γ) を標的とする経口汎PI3K阻害剤である。
BELLE-3試験は、ホルモンレセプター陽性 / HER2陰性の進行再発乳がんでホルモン療法とmTOR阻害剤治療歴を有する症例を対象に、buparlisib+fulvestrantとplacebo+fuluvestrantの成績を比較するrandomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 studyである。対象はbuparlisib群とplacebo群に2:1で割り付けされた。主観察項目はPFSとした。
●対象は432例でbuparlisib群が289例、placebo群が143例。年齢中央値はbuparlisib群60歳・placebo群62歳、ECOG performance status 0-1の割合はbuparlisib群99%・placebo群98%、内臓転移例はbuparlisib群73%・placebo群72%、骨転移単独例はbuparlisib群15%・placebo群13%、術後化学療法実施例はbuparlisib群54%・placebo群52%、進行転移巣に対する化学療法実施例はbuparlisib群36%・placebo群34%、進行転移巣に対するホルモン療法レジメン数は1がbuparlisib群30%・placebo群34%、2がbuparlisib群57%・placebo群53%、3がbuparlisib群11%・placebo群11%。mTOR阻害剤は全例で投与されており、everolimus投与例はbuparlisib群・placebo群とも99%、ridaforolimus投与例はbuparlisib群・placebo群とも1%。mTOR阻害剤の投与期間中央値はbuparlisib群8.0ヶ月・placebo群8.6ヶ月。
●データカットオフ時点で319のPFS eventを認め、内訳はbuparlisib群202例・placebo群117例。観察期間中央値はbuparlisib群8.3ヶ月・placebo群12.0。
●PFS中央値はbuparlisib群3.9ヶ月・placebo群1.8ヶ月、ハザード比は0.67 (95% CI 0.53-0.84; p=0.00030)。6ヶ月PFS率はbuparlisib群31%・placebo群20%。
●PCK3CA変異状況をbuparlisib群232例・placebo群116例ではcirculating tumour DNA (ctDNA) にて、buparlisib群216例・placebo群104例では腫瘍組織のPCRで検索した。PIK3CA変異をctDNA解析で348例中135例 (61%) 、腫瘍組織PCR解析では320例中204例 (64%) に認めた。
 ○ ctDNA解析PIK3CA変異例 (buparlisib群100例・placebo群35例) におけるPFS中央値はbuparlisib群4.2ヶ月・placebo群1.6ヶ月、ハザード比は0.46 (95% CI 0.29-0.73; p=0.00031)、buparlisib群が有意に良好。ctDNA解析PIK3CA野生型例 (buparlisib群132例・placebo群81例) におけるPFS中央値はbuparlisib群3.9ヶ月・placebo群2.7ヶ月、ハザード比は0.73 (95% CI 0.53-1.00; p=0.026)、buparlisib群が有意に良好。しかし、PIK3CA状況別のinteraction testでは有意差はなかった (treatment-effect interaction p=0.113)。
 ○ PCR解析PIK3CA変異例 (buparlisib群75例・placebo群34例) におけるPFS中央値はbuparlisib群4.7ヶ月・placebo群1.4ヶ月、ハザード比は0.39 (95% CI 0.23-0.65; p<0.0001)、buparlisib群が有意に良好。PCR解析PIK3CA野生型例 (buparlisib群135例・placebo群69例) におけるPFS中央値はbuparlisib群2.8ヶ月・placebo群1.7ヶ月、ハザード比は0.81 (95% CI 0.59-1.12; p=0.099)、有意差はなかった。PIK3CA状況別のinteraction testでも有意差を認めた (treatment-effect interaction p=0.0151)。
●高頻度grade 3-4有害事象はalanine aminotransferas上昇 (buparlisb群22%・placebo群3%)、aspartate aminotransferas上昇 (buparlisb群18%・placebo群3%)、高血糖 (buparlisb群12%・placebo群0%)、高血圧 (buparlisb群6%・placebo群4%)、倦怠感 (buparlisb群3%・placebo群1%)であった。重篤有害事象はbuparlisib群288例中64例 (22%)・placebo群140例中23例 (16%) に認め、高頻度であったのはaspartate aminotransferase上昇 (buparlisb群2%・placebo群0%)、呼吸苦 (buparlisb群2%・placebo群1%)、胸水 (buparlisb群2%・placebo群0%) であった。治療中の死亡はbuparlisib群288例中10例 (3%)・placebo群140例中6例 (4%) に認め、大半は原病によるものであったが、治療関連死をbuparlisib群で1例 (心臓死)、plaacebo群で1例 (原因不明) に認めた。

ベルーガクリニックの知識

ベルーガクリニックは、このような国内でエビデンスを基づく適切な診療を行う全国トップクラスの専門医の知識を終結し、日々web会議を行っております。

長谷川善枝先生
弘前市立病院 乳腺外科科長
弘前大学医学部臨床教授
日本乳癌学会評議員
柏葉匡寛先生
ブレストピア宮崎病院
副院長
日本乳癌学会評議員
大地哲也先生
東京女子医科大病院
外科 助教
日本乳癌学会専門医
津川浩一郎先生
聖マリアンナ医科大学病院
乳腺・内分泌外科教授
日本乳癌学会理事
吉村吾郎先生
市立岸和田市民病院
乳腺外科 部長
日本乳癌学会評議員
原文堅先生
国立病院機構
四国がんセンター
乳腺科・化学療法科
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飛田陽先生
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医歯学総合研究科
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病理学分野 准教授
柴田伸弘先生
宮崎大学医学部付属病院
がん診療部 助教
がん薬物療法専門医
日本乳癌学会専門医